卵巢早衰发生率

卵巢早衰发生率

妇女的平均自然绝经年龄为50～52岁，绝经年龄存在着种族和地区分布的差异，但其绝对值相差不大。Coulam等总结1858例妇女的自然闭经情况，小于40岁的POF发生率为1%，小于30岁的POF发生率为1‰。原发闭经中POF占10~28%，继发闭经中POF占4~18%。徐苓等发现北京地区妇女POF发生率为1.8%。由此可见，POF在临床上并不少见。

最初，POF被认为是不可逆的，因为早期的研究提出血清FSH>40IU/L就意味着始基卵泡缺失而可导致永久性不孕。这种卵巢功能永久丧失的说法在以后的报道中受到挑战。临床观察有约50%的“POF”病人会出现间歇性排卵现象，5～10%的患者在确诊后有间断的月经恢复甚至发生自然妊娠。近年来学者们认为“卵巢早衰”这个名词不能正确反映这个疾病，容易被错误理解为卵巢功能的永久衰竭，而“原发性卵巢功能不全（Primary ovarian insufficiency, POI）”是对这一疾病更加科学准确的诠释，体现了疾病的发展性和多样性，故建议用POI来代替POF的诊断。

卵巢早衰疾病分类

Nelson从卵泡数量的缺失(卵泡耗竭型) 和卵泡功能的消失(卵泡数目正常型) 两方面将POF 分类。前者又分为初始卵泡的数目不足和卵泡闭锁加速;后者包括酶缺乏、自身免疫、信号缺失、医源性(如放化疗) 、特发性五种。

卵巢不敏感综合征( resistant/insensitive ovarian syndrome ，ROS) ，又称Savage 综合征，ROS 被归为后者中的特发性POF。Van Kasteren根据POF 的病因和发病机理将其分为医源性、感染、酶缺乏、遗传(细胞基因和基因突变) 、自身免疫和特发性七大类，具体分类如表。

卵泡缺失

初始卵泡数目不足

单纯性性腺发育不全

胸腺发育不良或不发育

特发性

酶缺乏

17-β羟化酶缺乏

17-20碳链酶缺乏

胆固醇碳链酶缺乏

GALT缺乏

卵泡闭锁加速

与X染色体有关

Turner综合征、X-嵌合体、X缺失

半乳糖血症

医源性

病毒因素

自身免疫

卵子特发性细胞周期调节障碍

特发性

自身免疫

淋巴细胞性卵巢炎

促性腺激素受体的封闭抗体

促性腺激素的抗体

信号缺失

促性腺激素水平异常

促性腺激素受体异常

G蛋白异常

医源性

特发性（核型正常自发性）

卵巢早衰发病原因

遗传因素

通过对家族史的仔细分析，家族性POF的发病率在不同的人群中报道分别为4%~31%，可见遗传因素在POF中占主要地位。X染色体的异常一直被公认为是引起POF的主要病因，随着分子生物学的进展，研究者们在常染色体上也发现了越来越多的与POF相关的候选基因。

1．X染色体异常：

（1）Turner 综合征及X染色体微缺失 Turner 综合征是最常见的引起POF的明确病因，POF的发生率可达84%。其形成原因，可能是生殖细胞减数分裂时，性染色体不分离，至合子形成时缺失一条X染色体。临床表现除身矮、躯体畸形外主要表现为性幼稚如原发闭经、卵巢早衰、不孕及性功能低下，第二性征不发育。双侧卵巢呈条索状发育不良。X染色体结构异常导致的表型异常与缺失片段上含有的基因有关，但确切的基因型与表型的关系尚未明了。

（2）脆性X染色体综合征(fragile X, FRAXA) 关于POF与FRAXA前突变的关系的分子机理目前还不清楚，可能的解释有FRAXA前突变对染色体上决定POF的区域有影响，或者POF和FRAXA的基因位点连接失衡，因为POF的位点（POF）在Xq26.1-q27与FRAXA的非常接近。但这并不能解释临床的一些特殊情况。有研究发现前突变的CGG重复区域可以导致一种结合蛋白的亲合力改变，在卵巢上产生一种还不明确的有害的分子效应。确切的分子机理还有待于进一步的研究。

（3）X染色体的POF候选基因

2．常染色体的各种相关基因：FSHR基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因、FOXL2基因等的突变和半乳糖血症都可能与卵巢早衰相关。

免疫因素

POF患者常合并2种或以上的自身免疫性疾病，所有伴随POF的自身免疫疾病中，甲状腺疾病是最常见原因，12-33%的POF患者能被检测出患有甲状腺疾病。18%的POF患者中，家族中存在遗传的甲状腺疾病，第二常见的是多腺体自身免疫疾病（PAGD，Addison’s 病合并内分泌系统功能障碍），在PGADⅠ型中，POF发病率为17-50%，PGADⅡ型中，POF的发生率为3.6%-7%，PGADⅡ型中包括自身免疫性Addison’s 病、甲状腺自身免疫和胰岛素依赖型糖尿病，还有其他如白斑、秃顶、慢性萎缩性胃炎、恶性贫血等，这些综合征自然病程变化多端，在发病前后都有可能出现POF的症状，如Addison病，POF通常比肾上腺症状要提早发生，Yan等筛查119名核型正常的POF患者，通过相关指标的测定，32%免疫性POF，其中甲低占27%，Addison’s 病和糖尿病占2.5%。

手术、化疗、放疗和环境毒素

手术直接切除双侧卵巢后其临床表现与卵巢早衰一致，但不属于卵巢早衰。有些手术虽未切除双侧卵巢但手术后易发生卵巢早衰，如：子宫切除、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症的保守或半根治手术、卵巢肿瘤剥除术或一侧卵巢切除术等。原因是这些手术损伤了卵巢周围的血液供应，或直接损伤了卵巢组织从而导致卵巢衰竭。所以进行手术操作时，应尽量保护正常的卵巢及其周围组织以减少损伤，从而达到保护卵巢功能的目的。

放疗导致的卵巢衰竭主要与患者年龄和接受的剂量有关。卵巢放疗剂量≥600cGy时几乎所有大于40岁的妇女都发生卵巢衰竭。盆腔放疗之前通过GnRHa垂体降调节抑制卵泡生长来保护卵巢功能的方法并没有在临床上证明有效。而通过手术将卵巢移出放疗区域却取得一些成功。

环境毒素引起卵细胞破坏可导致卵巢衰竭。吸烟是被研究最广泛的改变卵巢功能的毒素。一般来讲，吸烟者比不吸烟者早闭经。

酶缺陷

几种特殊的酶缺陷会破坏雌激素合成而导致青春期延迟、原发闭经和促性腺激素水平升高。如前述，半乳糖血症就是因半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶(GALT)缺乏导致的半乳糖代谢障碍，从而易引起卵巢衰竭。另外胆固醇裂解酶、17α羟化酶和17-20碳链裂解酶的缺陷也可导致POF临床和病理的异常。

特发性POF

虽然目前研究已发现多种病因与POF相关，但仍有大部分病例未找到明确病因，所以把这部分病例定义为特发性POF。但随着分子生物学和分子遗传学的进展和大样本的随机研究，人们会找到更多的明确的病因，而真正属于特发性POF的患者数量就会减少。

卵巢早衰症状表现

由于卵巢早衰可由多种病因引起，所以其临床表现也各不相同。

1．闭经 分为原发闭经和继发闭经，继发闭经发生在40岁之前。通过对大样本的POF患者的调查发现闭经之前并没有特征性的月经异常的先兆。有的人是在规律的月经后突然闭经，有的是停避孕药或分娩以后闭经，有的则在闭经之前表现为月经周期及经期的紊乱。

2．不孕 部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就诊和苦恼的主要原因。有原发不孕和继发不孕，所以建议有卵巢早衰家族史者应尽早计划怀孕。

3．低雌激素症状 原发闭经者低雌激素症状（潮热和/或性交困难等）少见（22.2%），如果有也大多与既往用过雌激素替代治疗有关，继发闭经者低雌激素症状常见（85.6%）。这与低雌激素症状是由雌激素撤退引起的理论相一致。这些低雌激素症状还包括萎缩性阴道炎和尿频、尿痛等萎缩性尿道炎。

4．伴发的自身免疫性疾病的表现 如Addison’s病、甲状腺疾病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、白癜风和克隆病等。另外还有肾上腺功能不全的隐匿症状，如近期体重的减轻、食欲减退、不明确的腹部疼痛、衰弱、皮肤色素沉着加重和嗜盐。

5．卵巢功能间断的自然恢复 1982年Rebar等报道26例以单次FSH>40IU/L诊断POF的患者，其中9例有卵泡功能，5例有排卵，1例妊娠。从而强调以单次FSH>40IU/L作为卵泡衰竭的证据是错误的。随后的多个研究证实染色体正常的POF患者仍有间断的卵巢功能恢复（包括有2次或2次以上的FSH升高者）。阴道B超可发现30～40%的患者有卵泡结构，以血清E2>50pg/mL为标准则50%患者有卵泡功能，以血清P>3ng/mL为标准则20%患者有排卵。所以，卵巢早衰并不等于卵巢功能的完全丧失，短暂的或间断的卵巢功能的恢复是可能的。POF患者在确诊后仍有5%-10%的机会怀孕。

卵巢早衰病史

卵巢手术史、肿瘤的放化疗史是引起卵巢衰竭的医源性因素。病毒感染史也是引起卵巢衰竭的少见的原因之一，特别是流行性腮腺炎和AIDS病史。由于POF与自身免疫的相关性，所以需询问家族或本人有无自身免疫性疾病史，如Addison’s病、甲状腺疾病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、白癜风和克隆病等。

卵巢早衰的检查

盆腔检查

盆腔检查可发现外阴萎缩、阴道萎缩、粘膜苍白、变薄、点状充血出血等萎缩性性阴道炎和偏小的子宫，但多数POF患者能间断地产生足够的雌激素来维持正常的阴道粘膜。

阴道B超检查

可见偏小的子宫和双侧明显萎缩的卵巢。有报道通过阴道B超可发现41%-60%的患者的卵巢中有卵泡样结构，通过活检证实这些是过早黄素化的卵泡，没有正常的功能，是卵巢功能减退卵泡衰竭的结果。另外，由于始基卵泡太小B超检测不到，所以B超也不能帮助诊断卵泡型POF（卵巢抵抗综合征）或非卵泡型POF。

血激素水平

血FSH持续在40IU/L以上，E2常低于100pmol/L，P低于2nmol/L。Elias等测定首次就诊的卵巢早衰患者的血雄激素水平后发现，POF患者的血睾丸酮和硫酸脱氢表雄酮水平与同年龄妇女近似，雄烯二酮水平低于正常同龄妇女。

若伴有甲状腺或肾上腺的自身免疫性疾病并引起其功能低下，则皮质醇、T3、FT3、T4、FT4水平低下，ACTH及TSH水平升高。

腹腔镜检查

卵巢体积缩小，很难看见发育中卵泡和排卵孔，无黄体形成，子宫体积缩小。卵巢活检对诊断卵巢炎或确定卵泡型或无卵泡型POF并没有太大意义，因为有报道卵巢活检显示无卵泡时仍有妊娠发生的可能，可见卵巢活检的片面性。因此，多数学者不主张应用卵巢活检来进行卵巢早衰的病因诊断及病情评估。

卵巢早衰的诊断

目前全世界公认的卵巢早衰的诊断标准为：

⑴年龄<40岁。

⑵闭经时间≥6个月。

⑶两次（间隔1个月以上）血FSH>40mIU/ml。

因此，卵巢早衰的诊断不难，更主要的是尽可能的明确引起卵巢早衰的病因，以指导临床治疗。

除以上临床表现所述病史、体检、辅助检查能提示可能的病因外，所有的患者都应进行以下检查：

1．染色体检查以除外染色体异常引起的卵巢功能衰竭。

2．自身免疫性疾病及相关疾病的筛查：甲状腺功能：T3、T4、TSH；肾上腺功能：皮质醇、ACTH；糖尿病：空腹血糖；自身抗体：抗核抗体、抗甲状腺微粒体抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子等。还应进行血常规、血沉、尿常规的筛查。

3．POF合并中枢神经系统症状时应进行垂体的核磁共振检查以除外垂体肿瘤。

4．骨密度测定：常用方法有单光子吸收法、双能X线吸收法、定量CT和超声检查等，参照正常骨密度值可对骨质疏松症作出诊断。

卵巢早衰的治疗

到目前为止，除了有明确自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗综合征可以通过免疫抑制治疗获得肯定效果外，对大部分不明原因的特发性POF来说，尚没有被证明确实有效的治疗措施来恢复或保护卵巢功能。

国内外有很多关于POF患者发生妊娠的报道，但在这些报道中缺乏大样本的病例对照研究，van Kasteren对这些文献（52个病例报道、8个观察研究、9个非对照研究、7个对照研究）进行总结后得出结论：POF患者在确诊后仍有5%-10%的机会怀孕，但任何治疗措施都不能使这个妊娠率增加，即治疗或不治疗怀孕的可能性都是5%-10%，而且这种可能是不可预测的。这似乎打消了临床大夫对卵巢早衰治疗的积极性。

事实上，把大量的时间和金钱花在不见效果的促排卵上的确是一种浪费。所以，对于卵巢早衰的患者来说，最重要的治疗就是雌孕激素替代治疗缓解症状、预防远期并发症（骨质疏松、心血管疾病，早老性痴呆等）、防止子宫萎缩（为赠卵胚胎移植作准备），同时进行心理治疗，改变观念，对于未生育的妇女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢复甚至妊娠，应在观念和经济都接受的合适的时机接受赠卵胚胎移植助孕。

雌孕激素替代治疗（HRT）

雌孕激素替代治疗对于年轻的POF患者来说是非常重要的，即可以缓解低雌激素症状及泌尿生殖道萎缩（为赠卵胚胎移植作准备），又可以预防远期并发症（骨质疏松、老年性痴呆症等）、结肠癌的风险降低37%。但长期HRT也有一定的风险，如子宫内膜癌和乳腺癌的发生，但研究表明孕激素每月应用时间大于10d时的雌孕激素替代治疗可使子宫内膜癌的风险几乎降至零，而乳腺癌的风险略有增加，但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序贯联合方案。在应用HRT之前，应进行个体化的利弊权衡，并进行必要的监测和随访。HRT的最新观点认为孕激素的应用会增加乳腺癌的风险，但不用孕激素又会增加子宫内膜癌的风险，所以对于没有生育要求的POF患者，可以应用经皮吸收的雌激素贴片，没有肝脏的首过效应从而减少对肝功能的损害，同时带孕激素的宫内环减少内膜癌的风险又不增加乳腺癌的风险，两全其美。对于已经切除子宫的POF患者，则可仅应用雌激素的皮肤贴片，不必用孕激素。

对于POF患者，HRT雌激素用量应比绝经妇女多，因为年轻的POF患者需要更多的雌激素来缓解血管舒张症状和维持正常的阴道粘膜。所以一般用雌激素制剂共21d/月，后10d加孕激素。戊酸雌二醇属天然雌激素，其药效和药代动力学和E2相同，更符合生理，所以对于计划怀孕的妇女可推荐使用。

很多文献报道在HRT治疗期间或停药后的短期内POF患者发生排卵或妊娠。并解释可能的机理是雌激素通过负反馈减少循环中高浓度的FSH，从而解除了高促性腺激素对颗粒细胞的促性腺激素受体的降调节，随着受体的增加，卵泡内残留的卵泡恢复对促性腺激素的敏感性，从而增加排卵和妊娠的可能。

促排卵治疗

文献有很多关于对POF患者促排卵的成功经验的报道，治疗前筛选病人的条件大多是闭经时间短、血FSH水平不太高、临床判断为卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制内源性促性腺激素（主要是FSH）至较低水平（<20IU/L）后，予足量hMG/hCG促排卵同时B超监测，要求hMG用量大、持续时间长。降调节能使促排卵成功的理论依据是降调节后内源性FSH水平降低，颗粒细胞表面FSH受体增多，增加了卵巢的敏感性。但前瞻性的病例对照研究发现这种治疗与HRT相比并没有显著性差异，van Kasteren认为妊娠稍增多与密切的监测和指导同房有关，也可以用自然的间断卵巢功能的恢复来解释。所以我们没有足够的理由来盲目地推荐患者使用促性腺激素促排卵。更正确的做法应该是叮嘱患者在感觉有雌激素增多的症状时（如阴道分泌物增多，乳房胀疼等）来医院做卵泡监测，如发现有优势卵泡，根据患者病情可积极采取措施指导同房或行IUI或自然周期/改良自然周期的IVF，及时抓住这个可遇不可求、来之不易的机会。

免疫治疗

因免疫因素是卵巢早衰的一个肯定病因，所以对有免疫因素证据的这部分卵巢早衰患者进行免疫抑制治疗是有效的。有多个免疫抑制治疗发生妊娠的报道。但van Kasteren的随机对照研究发现肾上腺皮质激素并没有影响卵巢对促性腺激素的反应性，所以他认为以前免疫抑制治疗成功的个例报道可能只是与卵巢的自然恢复巧合而已。到目前为止，还没有明确的方法鉴定免疫因素在POF中的作用，也没有明确的免疫治疗的指征和规范的用药方案，而免疫抑制治疗可引起严重副作用，所以临床上并不推荐盲目应用免疫抑制剂治疗POF。

DHEA治疗

DHEA50%由肾上腺皮质网状带分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS转化而来，体内每天产生6-8mg，血浓度为3-35nmol/L，其水平随年龄增长而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，DHEA的含量高低影响这些激素的水平。

DHEA副作用很小，若用大剂量，则有痤疮，面部毛发生长和偶尔的声音变粗。关于它的安全性，一篇DHEA应用50mg/d共52周的随机双盲研究未发现对脂代谢和胰岛素抵抗有任何影响，而且未发现对子宫内膜有负面影响。

赠卵胚胎移植术

到目前为止，赠卵胚胎移植对POF患者来说仍是获得妊娠的最有效的治疗。

卵巢早衰的疾病预防及展望

疾病预防及展望要想找到治疗POF的新的有效的方法，最根本的是要透彻了解引起POF的病理生理机制。目前这方面的研究很多，主要是关于候选基因、免疫因素和卵泡凋亡等。将来，我们能准确估计卵细胞池的大小，预测并调节卵细胞丢失的速率，通过无创性的诊断方法能正确分清卵泡型和无卵泡型POF，通过灵敏的卵巢储备功能的预测方法能判断POF的早期阶段。HRT的药物更安全而有效。

在不久的将来，保护卵巢的生殖功能可以提供给有POF高危因素的患者：化疗放疗患者、有POF家族史的患者、候选基因突变的患者等。目前卵母细胞的冻存技术已日趋成熟，并逐步应用于临床，为处于卵巢早衰高危的人群建立了生育力保存的平台。另外卵巢组织的冻存和移植、卵泡的体外成熟等的研究也有了丰硕的成果。这给有POF高危因素的人带来了福音，但估计这个成果真正广泛应用于临床还需要一定的时间。我们还要寻找更多的途径来研究POF的病因和治疗措施。